Крахмальные микросферы стали предметом пристального внимания исследований в фармацевтической, пищевой и косметической промышленности, поскольку их ценят за их биосовместимость, биоразлагаемость, нетоксичность и относительно низкую стоимость производства. Такие продукты, как Spherex™, Arista™ и EmboCept™, уже продемонстрировали свою коммерческую жизнеспособность в качестве средств доставки лекарств, гемостатических агентов и агентов для эмболизации. По мере роста спроса растет и потребность в масштабируемых и экономически эффективных методах производства. Исследование 2018 года, опубликованное Ли и др. в журнале LWT – Food Science and Technology . решает эту проблему напрямую, представляя метод эмульсии «вода в воде» (W/W) для производства микросфер рекристаллизованного крахмала (RSM) в сочетании с практической стратегией переработки непрерывной фазы полиэтиленгликоля (ПЭГ).
Почему используется метод эмульсии вода в воде?
Обычные эмульсионные методы производства микросфер обычно основаны на системах «вода в масле» (W/O), которые включают органические растворители и химические эмульгаторы, что вызывает проблемы безопасности, защиты окружающей среды и нормативных требований. При использовании эмульсии типа «вода/вода» масляная фаза заменяется водным раствором ПЭГ, создавая двухфазную систему, в которой капли крахмала диспергируются внутри непрерывной фазы ПЭГ. Поскольку обе фазы основаны на воде, этот метод по своей сути более безопасен и экологически чист. Однако ПЭГ является относительно дорогим реагентом, и при производстве в больших объемах образуются значительные количества ПЭГ-содержащих отходов, если раствор выбрасывать после каждой партии. Поэтому исследователи исследовали, можно ли и каким образом эффективно восстановить и повторно использовать раствор ПЭГ.
Две стратегии переработки: DR-PEG против RS-PEG
Команда протестировала два пути восстановления. В первом случае раствор ПЭГ, собранный после разделения микросфер, использовался непосредственно в следующей производственной партии без каких-либо модификаций — так называемый DR-ПЭГ (ПЭГ, повторно используемый напрямую). Во втором варианте к восстановленному раствору ПЭГ добавляли свежий твердый ПЭГ для восстановления исходной концентрации перед повторным использованием, что называется RS-ПЭГ (пополненный/дополненный ПЭГ).
Ключевым аналитическим инструментом была экспоненциальная зависимость между концентрацией ПЭГ и кажущейся вязкостью, которую исследователи установили при значении R² 0,99. Измерив вязкость извлеченного раствора, они смогли быстро и точно рассчитать, сколько ПЭГ было потеряно и сколько добавок потребовалось, без необходимости проведения сложного химического анализа.
Результаты: RS-PEG превосходит прямое повторное использование
Подход DR-PEG оказался проблематичным. Поскольку каждый цикл удалял крахмал вместе с некоторым количеством ПЭГ, концентрация ПЭГ в восстановленном растворе неуклонно снижалась. Это привело к падению выхода RSM на 0,7–11,9% при последующих повторных обработках. Что еще более важно, в первой и второй партиях переработки наблюдалось слипание и агломерация микросфер — результат, который был бы неприемлем в фармацевтических или пищевых целях.
Подход RS-PEG дал значительно лучшие результаты. Поддерживая постоянную концентрацию ПЭГ (приблизительно 331–334 г·кг⁻¹) посредством целевых добавок, этот метод не только позволил избежать агломерации во всех пяти тестируемых циклах, но и фактически увеличил выход с 78,2% в базовой партии до более 83% к четвертому повторному циклу, стабилизировавшись на уровне около 83% после этого. Улучшение объясняется прогрессирующим накоплением молекул крахмала в переработанном растворе ПЭГ. По мере увеличения остаточного крахмала в непрерывной фазе градиент концентрации, вызывающий миграцию крахмала из диспергированных капель, уменьшается, а это означает, что больше крахмала остается внутри капель и в конечном итоге превращается в микросферы.
Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ) подтвердила, что RSM, полученные с использованием раствора RS-PEG, сохранили свою сферическую морфологию и хорошо диспергированную природу во всех пяти циклах переработки. Рентгеноструктурный анализ (XRD) также показал, что характерная кристаллическая структура B-типа — с дифракционными пиками примерно при 5,5°, 17°, 22° и 24° — осталась идентичной структуре микросфер, полученных из свежего ПЭГ, подтверждая, что переработка не оказала отрицательного влияния на качество кристаллов.
Практические последствия
Это исследование показывает, что ПЭГ можно многократно перерабатывать при производстве водо-водяной эмульсии RSM без ущерба для качества продукта, при условии, что концентрация контролируется и восстанавливается между циклами. Метод оценки концентрации на основе вязкости предлагает простой и недорогой аналитический подход, подходящий для практических производственных условий. Полученные результаты вносят значительный вклад в снижение как стоимости материалов, так и воздействия производства RSM на окружающую среду. Однако авторы отмечают, что способность к загрузке лекарственного средства и характеристики контролируемого высвобождения RSM, полученных с помощью метода RS-PEG, еще предстоит охарактеризовать — это важная область для будущих исследований, прежде чем эти микросферы можно будет полностью оценить для конкретных фармацевтических применений.