Stärkemikrosphären sind zu einem wichtigen Forschungsschwerpunkt in der Pharma-, Lebensmittel- und Kosmetikindustrie geworden und werden wegen ihrer Biokompatibilität, biologischen Abbaubarkeit, Ungiftigkeit und relativ niedrigen Produktionskosten geschätzt. Produkte wie Spherex™, Arista™ und EmboCept™ haben bereits ihre kommerzielle Eignung als Arzneimittelverabreichungsträger, hämostatische Mittel und Embolisierungsmittel unter Beweis gestellt. Mit steigender Nachfrage steigt auch der Bedarf an skalierbaren und kosteneffizienten Produktionsmethoden. Eine 2018 in LWT – Food Science and Technology veröffentlichte Studie von Li et al. geht diese Herausforderung direkt an und stellt eine Wasser-in-Wasser (W/W)-Emulsionsmethode zur Herstellung rekristallisierter Stärkemikrosphären (RSMs) vor, kombiniert mit einer praktischen Strategie für das Recycling der kontinuierlichen Phase von Polyethylenglykol (PEG).
Warum die Wasser-in-Wasser-Emulsionsmethode?
Herkömmliche Emulsionsverfahren zur Herstellung von Mikrokügelchen basieren typischerweise auf Wasser-in-Öl-Systemen (W/O), die organische Lösungsmittel und chemische Emulgatoren umfassen, was Sicherheits-, Umwelt- und Regulierungsbedenken aufwirft. Beim W/W-Emulsionsansatz wird die Ölphase durch eine wässrige PEG-Lösung ersetzt, wodurch ein Zweiphasensystem entsteht, in dem Stärketröpfchen in der kontinuierlichen PEG-Phase dispergiert sind. Da beide Phasen wasserbasiert sind, ist diese Methode grundsätzlich sicherer und umweltfreundlicher. PEG ist jedoch ein relativ kostspieliges Reagenz, und bei der Produktion in großen Mengen würden erhebliche Mengen an PEG-haltigem Abfall entstehen, wenn die Lösung nach jeder Charge entsorgt würde. Die Forscher untersuchten daher, ob und wie die PEG-Lösung effektiv zurückgewonnen und wiederverwendet werden kann.
Zwei Recyclingstrategien: DR-PEG vs. RS-PEG
Das Team testete zwei Wiederherstellungsrouten. Im ersten Fall wurde die nach der Mikrosphärenabtrennung gesammelte PEG-Lösung ohne jegliche Modifikation direkt in der nächsten Produktionscharge verwendet – bezeichnet als DR-PEG (direkt wiederverwendetes PEG). Beim zweiten Weg wurde die zurückgewonnene PEG-Lösung mit frischem festen PEG ergänzt, um die ursprüngliche Konzentration vor der Wiederverwendung wiederherzustellen – als RS-PEG (replenished/supplemented PEG) bezeichnet.
Ein wichtiges Analyseinstrument war die exponentielle Beziehung zwischen PEG-Konzentration und scheinbarer Viskosität, die die Forscher mit einem R²-Wert von 0,99 ermittelten. Durch die Messung der Viskosität der gewonnenen Lösung konnten sie schnell und genau berechnen, wie viel PEG verloren gegangen war und wie viel Ergänzung erforderlich war, ohne dass eine komplexe chemische Analyse erforderlich war.
Ergebnisse: RS-PEG übertrifft die direkte Wiederverwendung
Der DR-PEG-Ansatz erwies sich als problematisch. Da bei jedem Zyklus Stärke zusammen mit etwas PEG entfernt wurde, nahm die PEG-Konzentration in der gewonnenen Lösung stetig ab. Dies führte dazu, dass die Ausbeute an RSMs bei aufeinanderfolgenden Recyclingvorgängen um 0,7 %–11,9 % sank. Noch wichtiger ist, dass in der ersten und zweiten Recycling-Charge eine Verklumpung und Agglomeration von Mikrokügelchen beobachtet wurde – ein Ergebnis, das bei pharmazeutischen oder lebensmitteltauglichen Anwendungen nicht akzeptabel wäre.
Der RS-PEG-Ansatz lieferte deutlich bessere Ergebnisse. Durch die Aufrechterhaltung einer konstanten PEG-Konzentration (ca. 331–334 g·kg⁻¹) durch gezielte Ergänzung konnte mit der Methode nicht nur die Agglomeration über alle fünf getesteten Zyklen hinweg vermieden werden, sondern die Ausbeute wurde sogar von 78,2 % in der Basischarge auf über 83 % beim vierten Recycling erhöht und stabilisierte sich danach bei etwa 83 %. Die Verbesserung wird auf die fortschreitende Anreicherung von Stärkemolekülen in der recycelten PEG-Lösung zurückgeführt. Mit zunehmender Reststärke in der kontinuierlichen Phase nimmt der Konzentrationsgradient ab, der die Migration der Stärke aus den dispergierten Tröpfchen antreibt, was bedeutet, dass mehr Stärke in den Tröpfchen zurückgehalten und letztendlich in Mikrokügelchen umgewandelt wird.
Rasterelektronenmikroskopie (REM) bestätigte, dass RSMs, die mit RS-PEG-Lösung hergestellt wurden, ihre sphärische Morphologie und gut dispergierte Natur über alle fünf Recyclingzyklen hinweg beibehielten. Die Röntgenbeugungsanalyse (XRD) zeigte außerdem, dass die charakteristische Kristallstruktur vom B-Typ – mit Beugungspeaks bei etwa 5,5°, 17°, 22° und 24° – mit der von mit frischem PEG hergestellten Mikrokügelchen identisch blieb, was bestätigte, dass das Recycling keinen negativen Einfluss auf die Kristallqualität hatte.
Praktische Implikationen
Diese Studie belegt, dass PEG bei der W/W-Emulsionsproduktion von RSMs ohne Beeinträchtigung der Produktqualität mehrfach recycelt werden kann, vorausgesetzt, dass die Konzentration zwischen den Zyklen überwacht und wiederhergestellt wird. Die viskositätsbasierte Konzentrationsschätzungsmethode bietet einen unkomplizierten, kostengünstigen Analyseansatz, der für praktische Fertigungsumgebungen geeignet ist. Die Ergebnisse tragen wesentlich dazu bei, sowohl die Materialkosten als auch den ökologischen Fußabdruck der RSM-Produktion zu reduzieren. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass die Wirkstoffbeladungskapazität und die kontrollierte Freisetzungsleistung von RSMs, die mit der RS-PEG-Methode hergestellt werden, noch charakterisiert werden müssen – ein wichtiger Bereich für zukünftige Untersuchungen, bevor diese Mikrokügelchen für spezifische pharmazeutische Anwendungen vollständig bewertet werden können.